核心技术

DEL建库原理

  • 根据需求选择结构多样,新颖的小分子化合物作为建库的骨架
  • 基于组合化学"Split&Pool"合成思路,选择合适的建库试剂与骨架进行连接
  • 每一维试剂与骨架连接后采用已知序列的DNA片段进行分子水平标记

  • 每一个化合物都由一段已知的DNA进行标记,可以得到混合的包含大量化合物的DNA编码化合物库
DNA编码化合物库是结合组合化学的先进的化学合成概念和DNA技术实现的。在“Split&Pool”的过程中,当每一个化学反应单元(BB1/BB2/BB3…..)增加时,化合物的数量便急剧增加,从而建造亿级乃至千亿级的巨型化合物库。在DNA编码化合物库中,每一个化合物都由一段已知序列的DNA片段进行分子水平标记。成都先导药物采用结构多样的分子作为骨架,合成了结构新颖多样,具有优秀的潜在成药性的DNA编码化合物库分子。

DEL筛选过程

  • 将整个DNA编码化合物库与固化的靶点蛋白进行亲和力筛选
  • 洗脱不能与靶点结合的化合物后,对DNA片段进行富集,用DNA测序技术进行解码

  • 利用计算机进行数据分析,得到化合物结构信息;重新合成不带DNA标签的活性化合物
  • 经过活性验证后确定苗头化合物,将苗头化合物继续进行结构优化等阶段

筛选原理:亲和力筛选。 具体过程:将活性蛋白和DNA编码化合物库进行孵育,亲和力强的化合物与蛋白结合;亲和力弱或不结合的化合物被除去;由于化合物与DNA编码信息一一对应,可以通过高通量测序技术得到高亲和力化合物的结构信息;重新合成不带DNA标签的化合物后进行活性验证及结构优化,得到新药苗头化合物。

DEL建库质量

  • 1化合物库多样性
  • 目前,成都先导已建成各类型的DNA编码化合物库逾800个。按化合物类型分为:大环化合物库,天然产物库,靶点相关化合物库,肽类似物库及其他类型库。其中靶点相关化合物库(40%)的设计主要集中在传统筛选技术不易筛选到小分子的靶点(如蛋白蛋白相互作用靶点)。

  • 2化合物库结构新颖性
  • 随机从成都先导的DNA编码化合物库中挑选1亿化合物与传统的化合库(ZINC、ChemBL)中100万化合物进行一对一的结构比较,谷本相似系数分布小于0.6,大部分化合物小于0.3。

  • 3化合物库类药性
  • 从成都先导的DNA编码化合物库中随机挑选100万化合物与DrugBank数据库[MW≤650 Da]中的已上市和在研化合物从理化性质和分子指纹图谱进行比较得到上图。红色部分表示成都先导的DNA编码化合物库的小分子空间分布,蓝色区域表示正在进行研究的药物空间分布,绿色区域表示已经上市的药物空间分布。

  • 4DNA编码化合物库优势
  • 成都先导的DNA编码化合物库选择具有多样性及新颖性的化合物作为骨架建造中等大小的化合物库,合成效率高,分子多样性好;由于是将活性靶点蛋白和整个化合物库(亿级)同时进行筛选,而非传统的一对一筛选,降低了筛选时间和花费,提高了筛选效率。