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DEL兼容反应类型拓展-可见光催化芳香叔胺碳氢活化碳碳键构筑反应 发布时间:2021-05-10

近日,成都先导药物开发股份有限公司(简称“成都先导”)在DNA相容的可见光催化芳香叔胺α-碳氢活化与烯基化合物的加成反应及应用方面取得突破,藉由新的碳碳键构筑实现了DNA编码化合物库(DEL, DNA-Encoded Library)化学键构筑方式的拓展。所涉及的方法条件温和,底物适应性好,效率高,对DNA无损伤,适用于DNA编码化合物库的合成。目前,该成果发表于Organic Letters,题为“Functionalization of DNA-tagged Alkenes Enabled by Visible-Light-Induced C-H Activation of N-Aryl Tertiary Amines”(图1)。


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图1. 所属方法的科研论文

新类型反应砌块的引入-叔胺类化合物在DEL技术中首次直接应用

DEL技术以均分-混合为基础流程可快速提升DNA编码化合物的多样性。为了提高DNA编码化合物库的筛选产出与成功率,如何开发各类高效且有价值的DNA耐受的化学反应并用以组装各类小分子构筑模块显得尤为重要。目前,DEL技术常用小分子构筑模块均具有明显的可供连接的官能团,例如:羧基、醛(酮)、伯(肿)胺、硼酸(酯)、卤素等官能团。而叔胺结构小分子模块在过往DNA相容反应中均无法直接使用,需借由其他官能团(如羧酸、醛、伯(仲)胺等)的引导才能融入到DNA编码化合物库中,由此限制了叔胺结构在DNA编码化合物库中的化学空间及拓扑结构。


成都先导在开展研究的过程中,通过光催化历程,成功实现过往无法直接利用的叔胺小分子模块与DEL技术的融合,以碳碳键的构筑拓展全新的化学空间与分子多样性,并应用于DNA编码化合物库的合成中(图2)。

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图2. 芳香叔胺与烯烃的C-C键构筑及新颖代表DEL分子结构展示

反应条件优化

在条件优化中,团队先后考察了反应pH、添加剂及不同光敏剂对反应的影响。首先,明确了反应在碱性条件下较弱酸性条件更优;其次,通过对碱类型的探索选用K2HPO4作碱,随后对一系列的光敏剂进行考察,最终确定以Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6为催化剂,以K2HPO4作碱,在pH = 9的反应体系为最优条件。此外,反应在10 nmol及100 nmol两种规格的反应下均能以优异的产率获得目标产物(图3)。

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图3. 最优条件

底物普适性研究

在最优条件下,团队首先探索了不同类型的DNA负载烯基化合物与芳香叔胺小分子构筑模块之间的反应性能。结果发现DNA负载α-取代丙烯酰胺,DNA负载β-取代丙烯酰胺,均能与芳香叔胺小分子构筑模块、以中等到优良的产率得到目标化合物。经测试,α,β-双取代烯烃也能以优良的产率得到目标化合物。团队随后探索了DNA负载芳基乙烯类底物的反应活性,结果表明该类底物也能顺利与芳香叔胺小分子构筑模块得到产率优良的目标产物。

 

基于该结果,研发团队进一步测试了DNA负载烯基底物与芳香叔胺小分子构筑模块的交叉底物范围测试。结果表明在交叉测试下,各类底物均能取得优良的转化,且诸如羧基、醛基及芳香卤素等常用于DNA编码化合物库多样性拓展的官能团均能在最优条件下取得良好的转化,这为进一步丰富分子多样性打下坚实基础。团队还测试了脂肪叔胺及N-Boc保护肿胺的反应性,但该类化合物无法顺利转化并伴有大量DNA负载原料剩余(图4)。

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图4. 底物普适性研究

进一步地,研发团队通过共同进样HPLC(co-injection HPLC)实验验证了目标产物结构,并通过DNA连接和定量聚合酶链反应(qPCR)进行了该反应历程下DNA稳定性与可读取性测试,证明该反应对DNA无损伤。


最后,团队通过此方法完成了DNA编码化合物库合成的概念验证,并着手进行相应DNA编码化合物库的生产与应用。


总结

综上所述,成都先导研发团队实现了DNA相容的可见光催化芳香叔胺α-碳氢活化与烯基化合物的加成反应。该反应以中等到优良的转化率实现了DNA负载的烯基化合物和芳香叔胺类的碳碳偶联。该方法普适性良好,对DNA无损伤,拓展了DNA编码化合物库可使用的小分子构筑模块种类,带来了全新的DNA编码化合物库分子化学空间与结构多样性,适用于DNA编码化合物库的合成。

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