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STING激动剂HG381获批临床 成都先导新药研发实力稳步提升 发布时间:2021-04-12

2021年4月8日,成都先导药物开发股份有限公司(以下简称“成都先导”)开发的注射用HG381的临床试验申请获得国家药品监督管理局批准。注射用HG381为化药注册一类新药,临床拟用于治疗晚期实体瘤。根据公开信息显示,HG381是首个在中国自主研发获批开展临床研究的STING激动剂。

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DEL助力新分子发现 累计3项新药获批临床


HG381是成都先导基于DNA编码化合物库(DEL)技术及小分子新药研发平台自主研发的新分子实体,是公司第3个获得临床试验许可的新药项目。


成都先导创立于2012年,并于2020年4月16日在上交所科创板上市,是西南首家登陆科创板企业。目前,HG381是首个在中国获批开展临床试验的STING激动剂,同时是全球公开报道的第四个进入临床的第二代STING激动剂。HG381获批临床及所取得的研发进展,再次证明成都先导的DNA编码化合物库(DEL)技术平台在小分子新药发现方面具有独特、显著的优势。


HG381前期的临床前药效试验显示,在结肠癌、肝癌、乳腺癌、肺癌等多种小鼠肿瘤模型中,1周1次给予HG381可显著抑制肿瘤生长并引起肿瘤消退。HG381同时能够诱导机体产生抗肿瘤免疫记忆,抑制肿瘤的重新生长。同时,HG381与PD-1抗体或靶向药物联用展现出更加优异的药效。小鼠和猴的毒理学研究证实HG381有较好的安全性和较宽的治疗窗。作为第二代STING激动剂,HG381有望克服PD-1抗体等免疫检查点抑制剂耐药的难题。


除刚刚通过临床试验审批的HG381之外,成都先导自研新药HG030片剂于2020年获得临床试验批件,该药物拟用于治疗NTRk/ROS1基因融合的实体瘤患者。HG146胶囊于2018年获得临床试验批件,为HDAC I/IIb选择性抑制剂,拟用于治疗多发性骨髓瘤和实体瘤。


近年来,免疫疗法成为肿瘤治疗领域的重大突破,这其中尤以PD-1/PD-L1为靶点的治疗为人们所熟知。2018年的诺贝尔医学和生理学奖即授予了“发现负性免疫调节治疗癌症的疗法”的美国科学家詹姆斯·艾利森和日本科学家本庶佑。据市场分析专业网站“MarketsandMarkets”预测,全球的肿瘤免疫疗法市场将从2020年的1630亿美元,以年增长11.0%的速度达到2026年2746亿美元,其中以北美、欧洲及亚洲市场的占比和增幅最为明显。

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图2:免疫疗法药物(按地区划分)市场规模(单位:十亿美金)来源:MarketResearch.com


药物巨头布局肿瘤免疫市场 STING成为“明星靶点”


近年来,全球各大药物公司,如安进、阿斯利康、拜尔、百时美施贵宝、安斯泰来、礼来、默克和诺华等均布局一系列管线产品占有着肿瘤免疫市场。从2011年上市的CTLA-4抗体到2014年上市的PD-1抗体,不少靶向免疫检查点的单抗已经成为肿瘤治疗与市场的“重磅炸弹”。肿瘤免疫领域的靶点更是纷纷成为诸多药物公司追踪的“明星靶点“,STING靶点就是其中之一。至今为止,在STING靶点上面已出现一系列知名药物公司的身影,如默克,百时美施贵宝、葛兰素史克、武田制药、诺华等等。而在商务合作交易领域,STING靶点也是多次掀起巨浪,如2015年3月诺华制药和Aduro就STING激动剂的一项临床前项目签订的合作,首付款超过2亿美元,合同总额则高达7.5亿美元。2017年,BMS与IFM Therapeutics公司针对STING激动剂达成了一项总金额达23亿美元的交易。


图3:2019-2030E STING激动剂的全球市场规模   参考来源:CIC,CMBIS


图4:2019-2030E中国STING激动剂市场规模   参考来源:CIC,CMBIS


以PD-1/PD-L1抗体为代表的检查点阻断疗法能够有效提高T细胞免疫反应,发挥抗肿瘤活性。但免疫检查点阻断疗法目前存在一个难以解决的问题,其治疗的效果依赖于肿瘤局部的免疫环境。因此临床上患者对免疫检查点抑制剂的响应率一般在10%-35%之间。


而不同于多数大分子免疫检查点抑制剂,STING激动剂是一类具有开创意义的小分子固有免疫激动剂。一方面,其分子量很小,有可能通过系统给药实现较高肿瘤分布;另一方面,STING激动剂能够克服免疫检查点抑制剂的不足,通过促进瘤内肿瘤特异性CD8+T细胞的启动和招募,将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤,提高机体对肿瘤免疫治疗的响应。因此,STING激动剂被认为可能是继PD-1/PD-L1抗体之后,肿瘤免疫疗法领域新的“重磅炸弹”。


在SITNG蛋白被发现的短短几年内,专注于肿瘤免疫领域的Aduro公司便开发出第一代的环二核苷酸类STING激动剂ADU-S100。其临床前的药效实验结果突出,通过瘤内注射ADU-S100能够实现显著的肿瘤生长抑制。但第一代STING激动剂是从天然的STING配体cGAMP修饰改造而成,这种环二核苷酸的药代动力学性质缺陷导致第一代STING激动剂只能够通过瘤内注射给药。瘤内注射给药物的开发和临床应用带来一定的困难,因此以ADU-S100为代表的第一代STING激动剂在临床试验中被发现其有效性不足,治疗窗较窄。为了解决第一代激动剂存在的不足,GSK等公司均开始了第二代、非环二核苷酸类小分子STING激动剂的研发。根据公开信息报道,全球现有包括GSK、Taketa、Silicon Therapeutics等3家药物公司开发的非环二核苷酸类小分子STING激动剂进入早期临床研究阶段。成都先导利用其DNA编码化合物库筛选技术助力苗头化合物的发现,开发出新一代STING激动剂HG381。


DEL与FBDD/SBDD技术平台发挥整合效应 优势独特、潜力巨大


成都先导董事长兼首席执行官李进博士表示:“未来,我们将打造以DEL/FBDD/SBDD为核心的、全球领先的高效新药发现与优化平台,建立完善从临床前到临床后期的独特新药品种管线,并建立更为广泛的全球合作伙伴,实现更多的创新药品种转让。”


成都先导于2020年10月并购了英国Vernalis (R&D) Limited公司,该公司是一家基于分子片段与三维结构信息(FBDD/SBDD)的药物发现公司,位列该技术的第一梯队。该项并购是成都先导在去年4月上市后约半年的首次海外并购,公司在小分子新药发现领域中布局深远。


图5 成都先导新药项目管线 来源:成都先导


HG381项目快速获批临床体现了DNA编码化合物库(DEL)筛选技术赋能创新药发现的巨大潜力,这在一定程度上体现出成都先导的小分子肿瘤免疫药物研发管线日臻成熟。凭借其独特的DEL技术和FBDD/SBDD技术整合后的新分子发现平台潜力的发挥,有望以持续而稳步的后发优势向全球领先水平赶超。目前公司已布局了约20项新药项目,当中2个项目进入I期临床研究,其中Trk抑制剂HG030在2020年3月25日获得新药临床试验批准后,其在中国内地权益于2020年11月转让给广药白云山,实现成都先导首次新药项目转让,这是业界对公司新分子发现能力和新药研发能力的肯定。成都先导与广药白云山近期又再次签订了战略合作协议,深入加强合作伙伴关系。目前,成都先导在全球建立超过200个合作伙伴,国内市场正在快速开发中。


成都先导拥有全球领先的DNA编码化合物库(DEL)筛选技术平台和基于片段的药物发现平台(FBDD/SBDD),同时也具备从靶点确证、化合物早期发现到临床开发的完整药物开发体系。未来,成都先导将凭借自身独特的新药发现平台优势,发挥技术平台整合效应,持续推动针对新靶点的药物发现成果,在国际国内“双循环”的大背景下,赋能生物医药产业蓬勃发展。


END


关于成都先导

成都先导药物开发股份有限公司是一家从事新药研发的快速发展的生物技术公司,总部位于中国成都,在英国剑桥、美国休斯顿设有子公司,并于2020年4月在上海证券交易所科创板挂牌上市(股票名称:成都先导,股票代码:688222.SH)。成都先导为小分子及核酸新药发现与优化建立了一个国际领先的,以DNA编码化合物库的设计、合成和筛选(DEL),以及基于分子片段和三维结构信息的药物设计(FBDD/SBDD)为核心的技术平台。目前,公司基于数百种不同的骨架结构,已经完成10,000亿种结构全新、具有多样性和类药性的DNA编码化合物的合成,并且已有多个案例证实了其针对已知生物靶点和新兴生物靶点筛选苗头化合物的能力。


成都先导并购了坐落于英国剑桥的Vernalis公司,该公司是FBDD/SBDD技术的领先者。现在,成都先导拥有超过500人的科学家团队,并且能够提供一整套从靶基因到新药临床试验申请阶段的研发服务,覆盖范围包括重组蛋白表达纯化、结构生物学、计算化学与药物化学、生物化学和生物物理学、细胞生物学、体内药理学、药代动力学、药学研究等。


成都先导业务模式灵活,范围从基于单一功能的服务(FFS,如,蛋白表达与纯化,结构生物学,生物信息学,计算化学,药物化学,核酸及有机合成,分析化学,生物物理,细胞生物学,药代,药效等),DEL 筛选,DEL设计,合成及表征,整合式药物发现项目,风险分担项目,合资企业到项目转让许可。成都先导拥有大约20个内部新药项目,处于临床及临床前不同阶段。成都先导业务遍布北美、欧洲、亚洲、非洲及澳大利亚等,现已与多家国际著名制药公司、生物技术公司、化学公司、基金会以及科研机构建立合作,致力于新药的发现与应用。


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