新突破！DNA相容的可见光催化反应研究取得进展 发布时间：2021-08-18

近日，成都先导药物开发股份有限公司（以下简称“成都先导”）在DNA相容的可见光催化喹啉2-酮与羧酸化合物的烷基化反应研究中取得进展，所涉及的方法对于N-保护氨基酸和普通烷基羧酸都有很好的底物适用性，具有条件温和、收率高和对DNA低损伤等特点。该成果目前发表于Bioconjugate Chemistry（图1）¹。

图1. 所述方法的科研文章

喹啉2-酮化合物C3烷基化在DNA编码化合物库中的意义

DNA编码化合物库技术（DELT）是现代药物发现的一个重要平台，而针对药物优势骨架进行DNA编码化合物库的构建能够有效、快速地发现先导化合物。喹啉酮是一类重要的杂环结构，特别是C3-位取代的喹啉2-酮化合物在抗病毒、抗感染、抗癌等药物领域显示出十分有效的生物活性。因此，针对喹啉酮这样一个重要的药物结构单元进行On-DNA上的分子拓展用于先导化合物的发现具有重要的意义。成都先导研发团队（以下简称“团队”）对喹啉2-酮C3位功能化方法进行充分文献调研后，结合自身DEL光催化技术优势，设计了DNA上可见光催化喹啉2-酮C3位与羧酸化合物的烷基化反应（图2）。

图2. 所述方法的实施路径

反应条件优化和底物试用性研究

条件优化中，团队首先使用N-Boc氨基酸作为底物考察了催化剂的影响，发现[Ir{dFcF3ppy}2(bpy)]PF6为最佳催化剂。而后，进一步探索了底物浓度，反应时间等因素，并得到了最优反应条件，模板底物的转化率高达94%。在得到最佳条件后，团队探索了N-保护氨基酸的底物适用范围。各种养羰基类（Boc, Fmoc, Cbz）保护的氨基酸都能得到较好的转化率，而游离氨基酸几乎不能反应。氨基酸的手性对反应转化基本没有影响。大部分的N-Boc α-氨基酸都有中等到优秀的转化率，但总体而言环状氨基酸比非环状氨基酸有更好的收率，一些位阻较小且反应活性较高的底物能够得到3，4-二取代的产物。N-Boc β-氨基酸的活性较差，基本上仅有极少量的产物（图3）。

图3. N-保护氨基酸底物条件优化和适用性研究

在此基础上，团队希望将反应条件应用于普通羧酸，但使用环己酸作为模板底物在前述最优条件下仅得到39%的收率。因此团队又进行了反应参数的优化，最终得到了4-CzIPN, 6小时的最佳反应条件。在此条件下，大部分羧酸特别是环状羧酸都能达到中等以上收率。直链羧酸中底物自由基中间体稳定性越高收率越高。另外给电子取代的苄酸和一些杂环类苄酸化合物也能得到中等至较高的收率（图4）。

图4. 普通烷基酸底物条件优化和适用性研究

进一步地，团队研究了DNA连接的喹啉酮化合物与羧酸的交叉底物验证，几乎所有的组合都能很好的转化。此外，团队进行了结构验证和DNA损伤实验的评估，验证了反应结构的正确性和DNA兼容性，并基于上述结果将其运用到了基于喹啉酮骨架的DNA编码化合物库分子的构建中。

综上，成都先导成功发展了一种高效的、底物适用范围广的喹啉2-酮C3位烷基化的合成方法，能够提升DNA编码化合物库产品的分子多样性和化学空间多样性，对于构建以喹啉酮为优势骨架的化合物库具有重要意义。

参考文献：

1. Yue Zhang, Huadong Luo, Huiyong Ma, Jinqiao Wan, Yue Ji, Alex Shaginian, Jin Li, Yun Deng, and Guansai Liu. On-DNA Derivatization of Quinoxalin-2-ones by Visible-Light-Triggered Alkylation with Carboxylic Acids. Bioconjugate Chemistry. Article ASAP; https://doi.org/10.1021/acs.bioconjchem.1c00346.