人工智能（AI）加快新药发现，OpenDEL®助力机器学习（ML） 发布时间：2021-09-14

新药研发是关系人类生命安全和健康的重要事业，目前已经上市的药物中，小分子药物是极为重要的组成部分。小分子新药研发的过程大致可以归纳成治疗靶点确立，苗头化合物/先导化合物发现，临床候选药物确立和临床试验等阶段，这个过程平均需要约10年以上的时间和超过10亿美元的成本，而成功率仅有不到10%。其中，苗头化合物和先导化合物的发现是新药分子的起点，这个阶段的研发效率和分子质量直接关系到新药项目的成败。

目前工业界广泛应用于苗头化合物和先导化合物发现的技术主要有高通量筛选、基于结构和活性片段化合物的筛选、虚拟筛选，基于已知化合物的活性改造，DNA编码化合物库技术和近年来兴起的基于人工智能（AI）的药物发现等技术。其中，DNA编码化合物库技术（DEL）具有分子多样性高、筛选通量高、使用靶点范围广、投资相对较少和建设周期短等优势，是一种实用并且高效的药物发现技术。

l  DNA编码化合物库技术（DEL）

DNA编码化合物库是同时结合了组合化学的合成概念与分子生物学技术而实现的。其基本概念在上世纪90年代由Richard Lerner和Sydney Brenner提出（Brenner, S., Lerner, R. A. Proc. Natl. Acad. Sci. 1992, 89, 5381-5383），经过学术机构和工业界的共同发展，目前已经成为小分子新药发现普遍应用的技术。在化合物库建库初始，首先根据需求选择结构多样，新颖的小分子化合物作为建库的骨架，其次基于组合化学“均分与合并”的合成思路，选择合适的建库试剂（化合物分子砌块）与骨架进行连接。接下来，每一维试剂与骨架连接后均采用不同且已知序列的DNA片段进行分子水平标记。

上述过程循环往复，最终可以得到混合的包含大量分子结构的DNA编码化合物库，并且每一个化合物都由一段已知序列的DNA片段进行分子水平标记，从而在后续的药物筛选中可以凭借DNA编码信息识别对应的小分子化合物的结构信息。通过这样的方式，能够在较短时间内实现化合物种类的快速增长。

图1.DEL筛选流程示意图

l  人工智能-机器学习（AI-ML）在药物研发中的应用

人工智能（AI）和机器学习（ML）技术使制药领域实现了现代化。AI-ML算法已被应用于虚拟筛选、毒性预测、药物监测和释放、药效团模型、定量构效关系、药物重定位等药物发现过程。基于人工智能的药物发现技术已经成为药物发现的重要手段之一。

AI-ML在新药发现领域的应用目前面临最大的挑战就是数据问题，AI制药企业通常存在缺乏高质量的数据来训练模型的普遍问题。DEL技术由于其具有巨大的化学空间，以及海量的数据体量等特点正好能弥补这一短板。McCloskey等人报道他们利用DEL筛选产生的海量数据训练AI/ML模型，成功得到了DEL库结构以外的新颖活性苗头化合物（McCloskey K, Sigel E A, Kearnes S, et al. Machine learning on DNA-encoded libraries: a new paradigm for hit finding. Journal of Medicinal Chemistry, 2020, 63(16): 8857-8866）。这是DEL+AI虚拟筛选模式在新药发现领域成功应用的开始，随着AI-ML技术的不断发展，可以预见此模式必将能够拓展早期药物研发的先导化合物发现途径。

图2.利用DEL筛选数据进行新化合物的预测

l  OpenDEL®助力AL-ML在药物发现领域的应用

早在2015年，成都先导推出自助式筛选的OpenDEL®产品。该产品包含高质量、多样性的DNA编码化合物实体库，同时提供所有的化合物结构以及其对应的DNA序列信息。这种产品属性正好契合了利用DEL数据进行人工智能-机器学习（AI-ML）的需求，解决了广大的AI-ML工作者不能直接使用DEL海量筛选数据的行业痛点。客户可以在靶点保密的情况下自主完成OpenDEL®筛选（成都先导将为客户提供产品说明书及技术支持），不仅可以直接从OpenDEL®中获取活性化合物系列，同时也可以利用筛选得到的海量数据进行AI/ML虚拟筛选模型训练，快速高效地从商售或自有库中筛选发现更多的活性化合物系列，以充分解决算法和数据不在同一团队的行业痛点。

l  OpenDEL®产品用户反馈良好

OpenDEL®产品自从上线以来，市场反响强烈并获得了客户的广泛好评。以下是来自客户的声音。

用户A：目前我们的第一轮筛选进行得很顺利，成都先导提供的数据对机器学习以及如何评估DEL筛选数据非常有价值！

用户B: 我们对OpenDEL®的筛选结果非常满意，并且非常喜欢OpenDEL®这种合作模式。通过这次合作证实成都先导是一个很好的合作伙伴。我们想和你们讨论进一步的合作机会。

l  结语

成都先导OpenDEL®向市场推出以来，持续获得行业用户的好评。我们不仅提供简便易操作的工具包，同时能够为用户提供针对性的技术支持。成都先导向OpenDEL®用户开放包含化学试剂与DNA序列的库数据，为人工智能-机器学习（AI-ML）发现新的分子提供了丰富的数据来源。