Conjugate For | Oligo-PROTAC：核酸偶联技术的新前沿

在核酸药物研发蓬勃发展的背景下，基于核酸偶联物的结构修饰已成为药物创新的核心驱动力之一。通过化学偶联技术，将小分子配体、多肽、脂质、抗体等功能性分子定向偶联至siRNA等核酸药物上，是目前攻克核酸药物递送难题的有效策略。然而，核酸偶联物的价值远不止于递送优化——它在其他新药创新领域同样具有关键意义。一个极具代表性的方向，便是以寡核苷酸偶联物为靶向元件的蛋白降解靶向嵌合体（Oligo-PROTAC）。

成都先导打造的Conjugate For技术系列，亦包含面向这一前沿方向的布局。公司可提供DEL筛选E3配体、核酸偶联化学以及靶向递送系统的系统化解决方案，将“配体发现—偶联工艺—递送系统”三个关键环节串联为整合式技术链路，服务于Oligo-PROTAC开发。

Oligo-PROTAC以寡核苷酸偶联物为靶向元件，其基本机制是通过异双功能分子桥接靶蛋白（protein of interest，POI）与E3泛素连接酶，形成三元复合物，进而诱导POI的泛素化标记，最终经蛋白酶体途径降解。

Oligo的多角色功能担当

在Oligo-PROTAC治疗策略中，寡核苷酸可担当目标蛋白配体、E3泛素连接酶配体和中间连接子等多重角色，发挥多种功能。

• 高效低毒：基于PROTAC的靶向蛋白降解疗法，通过“事件驱动”的催化模式发挥作用，稀释了传统小分子药物“副作用活性”带来的影响，可在低浓度下实现高效降解。

• 攻克“难成药”靶点：突破传统小分子配体仅靶向“可成药”靶点的局限，对缺乏结合口袋、依赖大分子互作的靶点具有重要潜在应用价值。

• 设计空间广：可编程的序列、模块化设计、成熟的SELEX等核酸适配体筛选技术，配合多样化的化学偶联平台，为肿瘤、炎症等疾病治疗提供更多的想象空间。

核酸在PROTAC中作为POI配体的应用

融合核酸适配体与活性基团（NASA），通过C-PROTAC靶向ZBP1，最终实现E3泛素连接酶配体与目标蛋白的共价结合，降解效率可提升3倍以上^[1]，且具有多重优势：利用成熟的SELEX方法筛选与目标蛋白特异性结合的核酸适配体（Aptamer）；通过核酸适配体靶向目标蛋白，最终形成共价PROTAC体系；E3酶配体与核酸适配体之间连接子（Linker）的设计、偶联方式具有较大的设计空间。

图1：Oligo偶联物介导的C-PROTAC^[1]

核酸在PROTAC中作为E3泛素连接酶配体的应用

DNA适配体AS1411是一种具有G-四链体结构的寡核苷酸，能够特异性识别并结合肿瘤细胞表面过度表达的核仁素（NCL）。通过NCL锚定E3泛素连接酶MDM2（mouse double minute 2 homolog），搭建PROTAC体系^[2]。

图2：G-四链体在Oligo-PROTAC中的应用^[2]

核酸在PROTAC中作为中间连接子的应用

充分利用核酸的杂交特性，构建DNA四面体，使其充当PROTAC中的连接子，优化各个功能模块的空间取向与距离，生成多功能核酸复合体。该复合体的各个功能元件均可通过核酸化学偶联获得。

图3：核酸杂交四面体介导的PROTAC^[3]

高质量的Oligo-PROTAC偶联产物

通过核酸偶联，实现各类分子的修饰与标记，获得高质量的Oligo-PROTAC分子，满足各类应用场景的需求。

图4：Oligo-PROTAC偶联物的高效液相色谱图

结语

总体来看，Oligo-PROTAC代表了核酸偶联技术从“递送赋能”向“治疗赋能”延伸的重要方向。它把PROTAC的催化降解逻辑与核酸的可编程性结合起来，为新型药物研发打开了新的可能。随着核酸偶联化学、靶向递送和蛋白降解机制的进一步融合，Oligo-PROTAC有望在更多疾病领域释放潜力。成都先导将持续关注这一前沿方向，布局核酸偶联药物发现平台，推动相关创新技术从概念探索走向应用转化。

参考文献：

1. R. Huang, Y. Hu, Y.-F. Wang. et al. Mol. Angew. Chem. Int. Ed. 2025

2. Xuekun F, Jin L, Xinxin C. et al. Cell Chem. Biol. 2024.13.7. 1290-1304.e7

3. Shiqing L, Tao Z, Zhixing W. et al. J. Am. Chem. Soc. 2025.147.2

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