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成都先导开发出适用于DNA编码化合物库合成的碳-硫键偶联反应 发布时间:2021-03-15

成都先导药物开发股份有限公司(以下简称“成都先导”)研发团队深入研究用于DNA编码化合物(DEL)库合成的多种键的构建,比如:碳(sp2)-碳(sp3)键,碳(sp3)-碳(sp3)键,碳-杂原子键。近日,该团队报道了DNA上的铜促进的Ullmann偶联构建碳-硫键的反应。该反应普适性较好、效率高、对DNA无损伤、适用于DNA编码化合物库(DEL)的合成。该结果目前发表于Bioconjugate Chemistry1


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图1. 研究结果文章发表


碳-硫键的构筑对药物研发有重要意义


硫醚代表了一个重要的药物结构单元广泛存在于药物结构中,例如芬替康唑(抗真菌)、沃蒂奥西汀(抗抑郁药)、阿昔替尼(抗癌药)、头孢他林福萨米尔(抗生素)和奈非那韦(抗病毒药物)。在传统的合成化学中,硫醚的构建已经有了广泛的研究,但DNA上的碳-硫键构建目前只有(1)以芳基铵盐为底物,通过芳香亲核取代反应构建2、(2)固载可逆吸附(RASS)促使的有机相的碳-硫偶联3这两则报道。这些方法都代表了非常有价值的合成工具,但还需开发直接地、高效地构建碳-硫键的方法。成都先导研发团队对Ullmann偶联进行充分的文献调研后,设计了DNA上的Ullmann偶联构筑碳-硫键的反应。


反应条件优化


条件优化中,作者首先考察了铜催化剂的影响。考虑到转化率和配置铜催化剂时的溶解性,作者选用了溴化亚铜为最佳催化剂。而后,探索了一系列的N,O-、N,N-、和O,O-双齿配体的影响,包括联吡啶, L-脯氨酸, ß-酮酯, N,N'-二甲基乙二胺和马大为发展的草酸酰胺配体。随后对不同碱和溶液进行了筛选,得到最优条件(图2)。


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图2. 最优条件


底物普适性研究


在最优条件下,作者探索硫酚和硫醇的反应活性。各种给电子和吸电子取代的硫酚都有中等到较好的转化率,但与吸电子相比给电子取代基的有较高的收率。含有羧基取代的和各种杂环芳香硫酚也有较好的转化率。随后,验证了芳基碘的反应活性。大部分芳基碘代物都可以良好的转化率得到预期产物。官能团如:-磺酰胺、-氯、-溴、-环丙烷等也能耐受。其他杂芳环,如吡唑、咪唑、恶唑、吡啶等,在中等转化率的条件下均可得到产物。此外,该团队研究了DNA连接的芳基碘化物与芳基硫醇的交叉底物验证。几乎所有的组合都能中等到较高的转化率(40%-90%)得到产物。(图3)

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图3. 底物普适性研究


进一步地,研发团队通过共进实验验证了其结构并通过DNA连接和定量聚合酶链反应验证了反应对DNA无损伤。最后,该团队通过采用此方法完成了库合成的概念验证。


总结


综上所述,成都先导团队建立了一种直接、高效的DNA上的铜促进的 Ullmann交叉偶联构筑碳-硫键的反应。该反应以中等到较高的转化率实现了DNA连接的芳基和杂芳基碘化物和硫酚、硫醇的偶联。该方法普适性较好,对DNA无损伤,适用于DNA编码化合物(DEL)的合成。


参考文献:


(1) Yue Ji, Dongliang Dai, Huadong Luo, Simin Shen, Jing Fan, Zhao Wang, Min Chen, Jinqiao Wan, Jin Li, Huiyong Ma, Guansai Liu. C–S Coupling of DNA-Conjugated Aryl Iodides for DNA-Encoded Chemical Library Synthesis. Bioconjugate Chem. Article ASAP; DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.1c00076.


(2) Wang, D., Wen, X., Xiong, C., Zhao, J., Ding, C., Meng, Q., Zhou, H., Wang, C., Uchiyama, M., Lu, X., et al. (2019) Non-transition Metal-Mediated Diverse Aryl–Heteroatom Bond Formation of Arylammonium Salts. iScience 15, 307-315.


(3) Flood, D. T., Zhang, X., Fu, X., Zhao, Z., Asai, S., Sanchez, B. B., Sturgell, E. J., Vantourout, J. C., Richardson, P., Flanagan, M. E., et al. (2020) RASS-Enabled S/P-C and S-N Bond Formation for DEL Synthesis. Angew. Chem., Int. Ed. 59, 7377-7383.


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