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优化IMQ模型为IL17通路拮抗剂药物研发助力 发布时间:2021-01-28

近日,成都先导药效团队撰写的题为“Application of Imiquimod-induced Murine Psoriasis Model in Evaluating Interleukin-17A Antagonist”的科研论文被免疫学同行评议期刊BMC Immunology (IF=2.495)于2021年1月刊发表(https://doi.org/10.1186/s12865-021-00401-3)。该文章介绍了成都先导药效团队在炎症免疫相关靶点药物研发过程中,小鼠银屑病药效模型的优化和机制研究的工作成果,向学术界和工业界提供了一个适用于相关靶点药物筛选和研发动物模型。

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白介素17A(IL17A)是介导多种炎症性疾病发生发展的重要炎症因子,礼来(依奇珠单抗注射液,拓咨®)、诺华(司库奇尤单抗注射液,可善挺®)等出品的靶向IL17A的单克隆抗体已在临床被广泛用作治疗银屑病、银屑病性关节炎和强制性脊柱炎等自体免疫疾病,包括默克、强生在内的各大药企都拥有IL17A抑制剂的在研管线;仅2020年,已上市IL17A抗体药物全球销售额已达近60亿美元,据估计IL17A 靶点未来全球市场规模在百亿美元级别。




虽然IL17A抗体药物临床上对于银屑病的疗效甚佳,但是药物研发的临床前阶段一直缺乏理想的动物模型供药效评价,特别是小分子药物药效评价和预测。目前存在的银屑病模型多需要转基因动物或病变皮肤的异位移植,成本高且周期极长,极不适用于药物优化阶段的评价。咪喹莫特(Imiquimod)能够诱导小鼠皮肤银屑病样病变,且病变的病理过程与IL17A明确相关,但多数文献报道的模型建立条件无法客观展示IL17A拮抗剂的药效,同时在PD marker选择和检测方面也存在诸多不一致和矛盾的地方,使得该模型难以用于临床前药效成药性评价。成都先导药效组技术人员在广泛的文献查阅和周密的实验设计基础上,通过对于经典的模型建立条件的反复优化,最终开发出了可高效评价IL17A拮抗剂的咪喹莫特致小鼠银屑病模型。

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该动物模型具有极高的药动-药效学(PK-PD)相关性,IL17A抗体作为阳性参考物能够充分展现其对于银屑病的治疗作用。

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在进一步的机理研究中,研究者们阐明了IL17A炎症信号通路在该模型疾病发生发展中的动态过程,为这一模型的更充分利用提供了理论基础,也为IL17A信号通路在银屑病发生发展中的作用提供了新的有力证据。


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目前,针对炎症/免疫等疾病领域药物的研发,成都先导已具备靶点生物学研究、基于DEL筛选或FBDD苗头化合物筛选、苗头/先导化合物优化,及相应体内/外药效成药性评价、药代成药性评价及转化医学等在内的完备研发体系。在体内药效评价方面,成都先导已开发并优化了包括IMQ致小鼠银屑病模型、胶原诱导的小鼠关节炎(CIA)模型、大小鼠实验性脑脊髓炎(EAE)模型、IL23致小鼠银屑病模型等多个自身免疫疾病模型,并可开展相关分子药理机制及PK/PD研究,各模型都已经过充分优化和多次应用,能够客观、准确地评价相关大、小分子药物的体内治疗效果,为加速药物筛选与研究、提高临床转化奠定了基础。这些模型支撑了公司内部管线,如IL17A、JAK家族等抑制剂的筛选与药效评价,而且也可通过各种合作形式,为外部合作伙伴提供药效评价服务。


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