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DNA相容的Aldol反应及其在拓展DNA编码化合物库分子多样性中的应用 发布时间:2020-12-01

近日,成都先导药物开发股份有限公司在DNA相容的α,β-不饱和酮类化合物合成及其应用方面取得突破,实现了DNA编码化合物库(DEL, DNA-Encoded Library)技术与多样性导向合成技术(DOS, Diversity-Oriented Synthesis)的融合。所涉及的方法具有条件温和,DNA耐受度高且底物适用性广的特点。所产生的结构类型丰富,可大幅提升DNA编码化合物库的分子与结构多样性。目前,该成果发表于化学综合类期刊Chemistry - An Asian Journal。


DNA编码化合物库以均分-混合为基础流程,综合小分子构筑模块的多样性可快速实现数以百万计甚至亿计的小分子化合物的合成。本论文将多样性导向合成策略引入到DNA编码化合物库技术中,可以更为有效的实现成键方式、核心结构类型的多样性,从而快速拓展库分子的化学空间(图一)。

图一丨多样性导向合成策略(DOS)对多样性的提升


α,β-不饱和酮类化合物因其具有多种生物活性而被应用于药物化学领域。除了其本身具有生物活性以外,α,β-不饱和酮还作为重要的中间体,广泛应用于特殊核心骨架的构筑。此次,成都先导研发团队开发的DNA耐受的Aldol缩合反应,成功将α,β-不饱和酮类化合物引入到DNA编码化合物库中,而且结合多样性导向合成策略,以α,β-不饱和酮类化合物为起点,快速实现了6类核心骨架的构建及2类新型DNA耐受的碳碳键构筑方法。极大丰富了成都先导DNA编码化合物库的分子、结构多样性。


在完成条件优化后,团队对底物范围进行了探索,验证了具有不同取代基的on-DNA酮类化合物及芳香醛类化合物的反应组合(图二,A),结果表明该方法具有理想的底物适应性。无论是开链酮还是环状酮底物都能与具有不同取代基的芳香醛反应得到良好的转化率。除此之外,团队也对on-DNA醛类化合物与酮类小分子化合物进行了考察,结果表明,该方法同样能够以优异的产率获得目标产物(图二,B)。结合两种Aldol反应路径,可以为on-DNA α,β-不饱和羰基化合物的获得带来更加丰富的多样性。

图二丨底物范围探索


在获得丰富的底物类型后,团队着手于on-DNA α,β-不饱和酮的应用拓展。结合多样性导向合成策略,通过反应的探索,团队快速实现了:


1)5类关环反应以获得多取代位点的核心结构,包括:嘧啶,异恶唑,吡唑啉,吡唑[1,5-A]嘧啶,苯并氮硫杂卓(图三)。

图三丨五种关环方式的底物范围


2)2类C-C键构筑,包括:以钯金属催化历程实现C(sp2)-C(sp3)键构筑(图四),以光催化历程实现C(sp3)-C(sp3)键构筑(图五)。

图四丨钯金属催化C(sp2)-C(sp3)键构筑的底物范围


图五丨光催化历程C(sp3)-C(sp3)键构筑的底物范围


3) 通过光催化-脱保护-关环的串联历程实现C(sp3)富集的多取代吡咯烷结构的构筑(图六),可覆盖并环、螺环、单环等C(sp3)富集的优势药化结构。 

图六丨光催化-脱保护-关环串联构筑多取代吡咯烷结构底物范围


为确定反应结构的准确性及DNA的兼容性,团队开展了小分子合成实验以验证其反应位点的确定性,同时针对关环、Pd催化、光催化体系进行了DNA稳定性、可读性、损伤程度的测试,结果证明所述反应均为DNA耐受的化学反应。基于手中的结果,团队以on-DNA α,β-不饱和酮类化合物为生长起点,将其运用到了DNA编码化合物库的构建中(图七)。


图七丨基于Aldol缩合反应及其应用拓展的DNA编码化合物库


综上,成都先导成功将Aldol缩合反应应用到DNA编码化合物库技术中,结合多样性导向合成的策略,快速实现了6类药物优势核心骨架的构筑及2类新型DNA耐受的碳碳键成键方法,为DNA编码化合物库产品的分子多样性及化学空间带来了新的拓展空间,并成功将其运用到DNA编码化合物库的构建中。



参考文献:


R. Wu , S. Gao , T. Du , K. Cai , X. Cheng , J. Fan , J. Feng , A. Shaginian , J. Li , J. Wan , G. Liu; Exploring Aldol Reactions on DNA and Applications to Produce Diverse Structures: An Example of Expanding Chemical Space of DNA‐Encoded Compounds by Diversity‐Oriented Synthesis. Chem. Asian J. 2020, doi:10.1002/asia.202001105


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