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成都先导与MSD合作开发出适用于DNA编码化合物库合成的卤代芳烃甲酸化反应 发布时间:2021-04-14

近日,成都先导药物开发股份有限公司(以下简称“成都先导”)与MSD研发团队在DNA相容的卤代芳烃甲酸化反应研究中取得关键进展,所涉及的方法具有条件温和、DNA耐受度高且底物适用性广的特点。与以往报道的方法相比,DNA回收率得到大幅提高,DNA损伤小,底物范围广,操作便利适用于多孔板高通量的合成操作。其所产生的芳基甲酸结构,既可以作为药效团,也可以作为下一步反应的中间体,极大地丰富了芳基卤代烃在DNA编码化合物库(DEL)中的应用场景和库分子的结构多样性。目前,该成果发表于Bioorganic & Medicinal Chemistry1

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图1 所述方法的科研论文

芳基卤代烃甲酸化在DNA编码化合库(DEL)中的意义

DNA编码化合物库(DEL)以均分-混合为基础流程,将不同官能化的小分子砌块化合物按照组合化学的方式进行合成组装,因此可以快速构建数以亿计的小分子化合物库。芳基卤代烃是一类非常重要且基础的合成砌块,在不同的反应条件下可以构建不同的化学键类型,如与硼酸在钯催化剂的作用下可以实现C-C偶联(suzuki反应),与胺在钯催化或铜催化剂的作用下,可以实现C-N偶联(Buchwald反应,Ullmann反应),因此拓展芳基卤代烃的反应类型,对丰富DNA编码化合物库(DEL)的分子多样性具有重要意义。2019年,Baylor的研究团队报道了以Mo(CO)6作为CO源,sSPhos Pd-G2为催化剂的双金属非均相芳基卤代烃的甲酸化反应2,由于Mo(CO)6的溶解性问题,该方法在操作以及DNA稳定性和回收率上均欠佳。基于上述缺陷,成都先导与合作伙伴MSD积极展开合作研究,成功实现均相芳基卤代烃甲酸化反应的开发,并成功应用于DNA编码化合物库(DEL)的合成中。

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图2 芳基卤的各种衍生化

反应条件开发

Mo(CO)6在合成化学中是非常常用的CO源,其在非极性有机溶剂中溶解性较佳,在水相或极性溶剂中微溶,因此在应用于水相、极低浓度的DNA编码化合物库(DEL)反应时会产一系列的问题。对此,均相、高效的原位生成CO策略是On DNA芳基卤代烃甲酸化的重要前提。在对原位生成CO的文献进行广泛调研后,我们发现CHCl3在碱性水相条件下分解产生二氯卡宾,然后迅速降解为CO,因此非常适用于DNA相容的水相反应体系,基于此策略,我们对一系列的反应参数进行筛选优化,如钯催化剂、反应溶剂等,最终得到了sSPhos Pd-G2/CsOH, DMA, 80 oC的最佳反应条件。模型反应中,对碘苯甲酸的转化率最高可达到89%,副产物主要位脱卤反应,在个别条件下观察到极少量的酰胺化产物2c。

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表1 反应条件开发

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底物适用范围研究

在得到最佳条件后,我们对反应的底物适用范围进行了测试。芳基碘的反应活性最高,大部分底物都能达到70%以上的转化率,溴代物次之,芳基氯的活性最差,基本上仅有极少量的产物,大部分都以原料的形式存在(7u-7x)。取代位置对该反应的影响较大,当卤素邻位有配位基团存在时,如羰基,反应转化率降低(7g),甚至无目标产物,主要生成脱卤产物。将反应的量级扩大到100 nmol以上时,反应转化率保持,DNA回收率能够达到96%以上,qPCR实验也证实新的反应体系对DNA的损伤非常有限,完全满足建库需求。

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图3 反应底物范围

在完成初步的反应底物范围探索后,另外选择了21个碘代物和120个溴代物在最优条件下进行反应,其转化率分布如图4所示,60%的底物转化率大于30%,与初步底物范围实验表现的情况一致,大部分邻位含有羰基的底物收率极低,主要可能是因为羰基的配位效应影响了CO的插入过程,产生大量的脱卤产物。

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图4 不同底物的转化率统计

总结

综上所述,与以往报道的芳基卤代烃甲酸化反应相比,新方法在反应的操作便利性、DNA回收率以及qPCR性质得到了提升,底物适用范围广,在结构多样性的DNA编码化合物库构建中具有重要应用前景。


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