靶向蛋白降解平台

人类基因编码的蛋白中，大约有30,000多种参与生物学功能，然而可成药的靶点只占据其中很少的一部分。探索不可成药靶点作为药物研发领域一个非常挑战的科学谜题，引起了广泛关注。新兴技术例如靶向蛋白降解技术，将极大地促进该领域的发展。蛋白降解通过捕获细胞自身的泛素化蛋白酶系统来降解靶点蛋白(POI)，从而调控蛋白水平，而非像传统药物那样通过抑制靶点蛋白的功能来实现其药物作用。为加速蛋白降解分子发现的过程，成都先导借助于DNA编码化合物库技术，识别具有亲和力的小分子配体，且DNA标签的连接位点可用于linker的连接。结合多种生物化学和生物物理实验验证，成都先导的靶向蛋白降解平台将服务于以蛋白降解为调节机制的创新药研发。靶向蛋白降解平台（TPDP）包括以下能力：

POI配体识别 

DEL化合物通过共价连接DNA标签，与靶向蛋白降解嵌合体分子具有相似的分子结构特征。

DEL筛选筛选是一种基于亲和力的筛选，能够识别功能性和非功能性蛋白的小分子配体。分子的结合力一般在nM到uM之间。 

DEL筛选是配体发现的高效而经济的途径。

成都先导已筛选过41种靶点类型，包括蛋白-蛋白相互作用、连接酶、转录因子及其他种类的挑战型靶点。

E3连接酶及其配体

目前已知大约有600多种不同的在E3连接酶家族成员。然而只有非常有限的E3连接酶被用于蛋白降解，如CRBN、VHL、MDM2、cIAP等。

成都先导致力于识别新型E3连接酶，来拓展可被利用的E3连接酶空间，进而为内部和外部的蛋白降解新药研发项目提供解决方案。

Linker优化

双功能蛋白降解分子研究需要进行大量的工作来优化linker。寻找能到达到最优降解效果的分子存在很多未知，如配体分子的选择、linker的连接位点、linker的种类及长度等，导致优化的过程非常耗时。为缩短这一过程，成都先导研发了两种不同的方法，分别针对两种不同的应用场景。

组合化学方法

组合化学方法适用于E3连接酶及其配体均未知。首先通过DEL筛选识别最佳的POI配体（linker连接位点已知），再通过与不同的E3连接酶及其配体分子组合合成降解分子混合物，其中每一种降解分子混合物共用同一种linker。三元复合物实验验证之后，将会再次合成几种最优linker与POI配体及E3连接酶配体的组合，来识别最优的E3连接酶配体。最后，将根据三元复合物实验的结果，合成蛋白降解分子，并经过如western blot等降解实验的验证来最终提名候选蛋白降解分子。

DEL方法

DEL方法适用于POI 和E3 连接酶的配体都已知。根据配体的信息，基于不同POI –linker–E3 连接酶配体组合的定向DEL库将会被构建出来，用于POI和E3 连接酶共同筛选，来识别能够形成三元复合物的候选降解剂分子。